Benralizumabe e mepolizumabe no tratamento da asma eosinofílica grave refratária em pacientes com idade de 18 anos ou mais / Benralizumab and mepolizumab in the treatment of severe refractory eosinophilic asthma in patients with age 18 years or older

CONTEXTO: A asma é uma doença complexa, de apresentação variável, com uma prevalência elevada. A OMS estima que existam cerca de 235 milhões de pessoas com asma no mundo, sendo que ocorrem em torno de 250 mil mortes por ano no mundo, devido a esta doença. A asma pode ser classificada como intermitente, persistente leve, persistente moderada e persistente grave. A asma grave está mais frequentemente associada à óbitos. Estudos indicam que de 5% a 10% dos portadores de asma apresentam a forma grave. O Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) de Asma foi aprovado e publicado no ano de 2013. Este recomenda o uso de altas doses de CI associado a um LABA e em caso de não haver controle com esses medicamentos, sugere aumentar a dose destes medicamentos e associar a um corticoide oral. Do ano da publicação do PCDT de asma até este momento, surgiram opções terapêuticas para os portadores de asma grave, como a utilização de anticorpos monoclonais, que podem ter como alvo a IgE humana ou a IL-5 que é uma citocina eosinofilopoiética. No Brasil, estão licenciados os seguintes anticorpos monoclonais: omalizumabe (tem como alvo IgE), benralizumabe e mepolizumabe (ambos dirigidos à IL-5). TECNOLOGIA: Benralizumabe e mepolizumabe. PERGUNTA: Quais as evidências de eficácia e segurança sobre o uso de anticorpos monoclonais anti-interleucina 5 (IL-5), benralizumabe e mepolizumabe, no tratamento da asma eosinofílica grave, não controlada com associação de doses altas de um corticosteroide inalatório (CI) + um ß2-agonista de longa duração (LABA), com ou sem corticoide oral? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 12 ensaios clínicos randomizados - ECRs (sendo seis sobre benralizumabe e seis sobre mepolizumabe) e duas revisões sistemáticas com meta-análise. A literatura disponível indicou que o tratamento com anti-IL-5, em adição ao padrão de tratamento (LABA+CI) em pessoas com asma eosinofílica grave, com controle inadequado da doença, reduz de forma estatisticamente significativa a taxa de exacerbações da asma nessa população e a ida às emergências e/ou internações hospitalares em: exacerbações HR = 0,62 (IC 95% 0,55 a 0,70) e HR = 0,45 (IC 95% 0,36 a 0,55); hospitalizações HR = 0,68 (IC95% 0,47 a 0,98) e HR 0,31(IC95% 0,13 a 0,73) ­ respectivamente para benralizumabe e mepolizumabe. Em relação a qualidade de vida (AQLQ), sintomas (ACQ) e função pulmonar (VEF1), os estudos têm resultados heterogêneos e alguns mostram diferenças favorecendo o uso dos inibidores de IL-5. Porém, mesmo naqueles nos quais os achados têm significância estatística, a magnitude de eventuais benefícios é baixa. A qualidade das evidências foi considerada entre alta e moderada e o risco de viés foi considerado, em geral, baixo. Para benralizumabe, os desfechos de hospitalização e redução do corticosteroide sistêmico foram de qualidade moderada, os demais tiveram uma qualidade classificada como alta. Para mepolizumabe, por sua vez, apenas o corticosteroide sistêmico teve qualidade moderadas, todos os outros foram categorizados como alta qualidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de estados transicionais do tipo Markov, que utilizou como desfechos de interesse exacerbações e hospitalizações para avaliar a custo-efetividade dos medicamentos. Embora o benralizumabe e o mepolizumabe apresentem maior efetividade quando comparado ao cuidado padrão, ambos os medicamentos são mais custosos. Em relação ao tratamento disponível no SUS, benralizumabe apresenta RCEI de R$ 83.151,91 e mepolizumabe de R$ 18.910,74 por episódio de exacerbação com necessidade de hospitalização evitado. As análises de sensibilidade univariadas mostram que os custos do mepolizumabe e do benralizaumabe são aqueles que mais impactam na RCEI. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental é relevante, devido ao elevado custo destes medicamentos imunobiológicos: o custo direto anual médio, por pessoa, do benralizumabe é de R$ 74.187,68. Para o mepolizumabe este valor médio anual por pessoa é R$ 37.802,31. Se for considerada a população atualmente atendida pelo programa de assistência farmacêutica, do Componente Especializado, que recebe combinação LABA+CI, tratamento ao qual o benralizumabe ou o mepolizumabe seriam adicionados, com asma grave refratária, haveria em torno de 185 mil pessoas. Considerando esta como a população de interesse a ser atendida, o custo incremental em cinco anos seria de R$ 1.733.726.501,20 para o mepolizumabe, de R$ 3.402.467.914,76 para o benralizumabe e de R$ 2.568.097.207,98 caso ambos os medicamentos fossem incorporados. Essas estimativas consideram que 30% da população elegível teria acesso ao novo tratamento e que a taxa de difusão seria de 30% a 50%, com incrementos anuais de 5%. Ressalta-se que a estimativa tem limitações que devem ser consideradas no momento da tomada de decisão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Os medicamentos masitinibe e tezepelumabe foram detectados no MHT para o tratamento da asma eosinofílica grave refratária. CONSIDERAÇÕES: As evidências existentes na literatura até o momento são, em geral, de boa qualidade e indicam que os bloqueadores de IL-5 são eficazes na redução dos episódios de agudização da asma e no número de internações hospitalares. Em relação aos efeitos sobre a função pulmonar, escores de sintomas e qualidade de vida, os resultados tendem a ser mais heterogêneos, alguns estudos indicam melhora nestes parâmetros, porém ainda assim, a magnitude de efeito é baixa. Em relação à custo-efetividade destes medicamentos, embora ambos tenham efetividade superior ao tratamento disponível no SUS, eles são mais onerosos, resultando em RCEI positiva (R$ 83.151,91 para benralizumabe e de R$ 18.910,74 para mepolizumabe por episódio de exacerbação com necessidade de hospitalização evitado). Quanto ao impacto orçamentário, a incorporação do mepolizumabe resultaria em um incremento de R$ 1.733.726.501,20 e do benralizumabe de R$ 3.402.467.914,76, ambos em cinco anos. Caso os dois imunobiológicos fossem incorporados, este valor poderia chegar a R$ 2.568.097.207,98. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes na 95a Reunião Ordinária do Plenário da Conitec, em 04 de março de 2021, deliberaram desfavoravelmente à incoporporação do benralizumabe e do mepolizumabe para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave refratária. Foi considerado que, apesar de promover redução do número de exacerbações com necessidade de hospitalização, o tratamento é oneroso, resultando em impacto orçamentário elevado. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 17/2021 foi realizada entre os dias 18/03/2021 e 06/04/2021. Foram recebidas 787 contribuições, sendo 234 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 553 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram predominantemente contrárias à recomendação preliminar da Conitec, destacando qua há uma lacuna de tratamento para os pacientes com asma grave eosinofílica e experiências bem sucedidas com a utilização dos medicamentos. Foram feitas várias contribuições sobre a recomendação ser contrária à incorporação devido ao custo do tratamento. Foram encaminhadas sugestões para restrição da população elegível, ajuste na posologia do benralizumabe e também uma proposta de redução de preço do mepolizumabe. Estas contribuições possibilitaram uma atualização da AIO. Estimou-se então que a incorporação do mepolizumabe possa gerar um impacto orçamentário incremental entre R$ 110 milhões a R$ 275 milhões em cinco anos, a incorporação do benralizumabe de R$ 360 milhões a R$ 890 milhões em cinco anos, e caso ambos os medicamentos forem incorporados simultaneamente e utilizados em proporção equivalente um impacto incremental de R$ 235 milhões a R$ 583 milhões em cinco anos nos cenários avaliados. RECOMENDAÇÃO FINAL: Diante do exposto, na 97a Reunião Ordinária da Conitec, o Plenário recomendou a incorporação do mepolizumabe para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave refratária conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) e recomendou a não incorporação do benralizumabe para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave refratária. A recomendação negativa do benralizumabe considerou seu preço elevado em relação ao mepolizumabe e ausência de estudos que tenham comparado os dois medicamentos quanto à eficácia e segurança. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 608/2021. DECISÃO: incorporar o mepolizumabe para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave refratária, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), e não incorporar o benralizumabe para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave refratária, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 22, publicada no Diário Oficial da União nº 103, Seção 1, página 118, em 2 de junho de 2021.(AU)

Ampliação de uso da claritromicina para o tratamento de pacientes com hanseníase resistente a medicamentos / Expansion of the use of clarithromycin for the treatment of resistant leprosy patients to medicines

INTRODUÇÃO: A hanseníase é uma doença que afeta principalmente pele e nervos periféricos, podendo causar neuropatia e complicações em longo prazo. Os pacientes são classificados como pacientes com hanseníase paucibacilar (PB) ou hanseníase multibacilar (MB). Alguns destes pacientes ainda podem desenvolver resistência aos medicamentos utilizados na poliquimioterapia (PQT), especialmente a rifampicina e ofloxacino. As informações sobre a resistência global a medicamentos na hanseníase são bastante escassas. Contudo, a literatura sugere que a prevalência de resistência a rifampicina foi estimada em 1,4% em casos novos e 8% em pacientes recidivados. O esquema terapêutico substitutivo para os casos de intolerância grave ou contraindicação à rifampicina atualmente preconizado pelo Ministério da Saúde é limitado a um único regime terapêutico, e não contempla casos com resistência associada a ofloxacino. Com base em opiniões de especialistas, padrões de resistência e atividade conhecida de alternativas antibacterianas, a Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda a utilização da claritromicina, assim como outras opções terapêuticas, no tratamento da hanseníase resistente a medicamentos. Dessa forma, a SVS/MS demandou à Conitec a análise da proposta de ampliação de uso da claritromicina para o tratamento de pacientes com hanseníase resistente a rifampicina, com ou sem resistência associada a ofloxacino, no SUS. PERGUNTA: Claritromicina é eficaz, segura e custo-efetiva no tratamento de pacientes adultos com hanseníase resistente a medicamentos? TECNOLOGIA: Claritromicina. Evidências clínicas: Foi encontrada apenas uma publicação, sendo um ensaio clínico randomizado (ECR) avaliando pacientes com hanseníase MB recém-diagnosticados. Os desfechos referentes a índice bacteriológico, índice morfológico e eventos adversos não apresentaram diferença estatisticamente significante entre os tratamentos com claritromicina, clofazimina e dapsona e com rifampicina, clofazimina e dapsona, avaliados no estudo. Desse modo, não foi possível observar superioridade ou inferioridade, quanto à eficácia e segurança, no uso da claritromicina para o tratamento da hanseníase resistente à rifampicina, com ou sem resistência associada a ofloxacino. Todos os desfechos tiveram a certeza da evidência classificada como muito baixa. Avaliação econômica: O esquema terapêutico com claritromicina é mais custoso do que a PQT, com eficácia e segurança consideradas semelhantes. Dois medicamentos utilizados em ambos os esquemas (clofazimina e dapsona) são atualmente doados pela OPAS; a comparação de baseou nos valores de tratamento com rifampicina e claritromicina (R$ 9,71 versus R$ 565,75). Comparado com a PQT, o regime com claritromicina apresentou um custo incremental de R$ 556,04, para o tratamento completo (12 meses) de pacientes com hanseníase resistente a rifampicina, com ou sem resistência associada a ofloxacino, no SUS. Análise de impacto orçamentário: Para estimar o impacto orçamentário da ampliação de uso da claritromicina, considerou-se uma taxa de difusão de 100% desde o primeiro ano da ampliação de uso até o quinto ano (2021 - 2025). No cenário principal, em que se considerou 13 pacientes a cada ano, verificou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 35.638,85, acumulados ao longo dos cinco anos (2021 - 2025). No cenário epidemiológico, são esperados 1950 pacientes em 5 anos, considerando-se a proporção de resistência a medicamentos de 1,4% dos casos novos e 8% dos casos recidivados de hanseníase. A estimativa do impacto acumulado pode variar entre R$ 13.707,25 e R$ 1.069.165,50, em um cenário considerando a abordagem epidemiológica. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: De acordo com os critérios adotados, não foram localizados medicamentos em desenvolvimento clínico para a doença. Assim também não foi localizada patente vigente para a claritromicina. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso de claritromicina, como parte de um esquema terapêutico, possui eficácia e segurança semelhantes ao regime com rifampicina. Além disso, o regime com claritromicina se mostrou mais custoso na avaliação econômica e na análise de impacto orçamentário. Apesar da escassez de evidências e maior custo, a OMS recomenda o uso de claritromicina nos casos de resistência à rifampicina, com ou sem resistência associada ao ofloxacino. Isto indica que poderá haver boa aceitabilidade da tecnologia pelas partes interessadas e sem importantes barreiras na implementação deste. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 91ª Reunião Ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da claritromicina para o tratamento de pacientes com hanseníase resistente a medicamentos no SUS, condicionada a apresentação de dados de vida real e conforme preconizado pelo Ministério da Saúde. Os membros da Conitec consideraram que a claritromicina será mais uma alternativa terapêutica para a hanseníase resistente a medicamentos, a qual possui poucas opções terapêuticas disponíveis no SUS e apresenta importante escassez de estudos sobre o seu tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo oito técnico-científicas e 10 sobre experiência ou opinião. Destas, 16 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, uma não concordou e não discordou e uma discordou. Os assuntos mais citados foram: a escassez de evidências sobre o tema, a necessidade de se conduzir ensaios clínicos com pacientes com hanseníase no Brasil, a importância de se disponibilizar mais uma alternativa terapêutica para a hanseníase resistente, o número crescente de pacientes que não respondem mais à PQT e a comparação com os demais medicamentos disponíveis no SUS. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que não houve mudança em seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar fosse mantida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 93ª Reunião Ordinária, no dia 08 de dezembro de 2020, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da claritromicina para o tratamento de pacientes com hanseníase resistente a medicamentos, condicionada a apresentação de dados de vida real em três anos e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Além disso, o Plenário apontou a necessidade de se conduzir ensaios clínicos que avaliem a eficácia e segurança de outros medicamentos com potencial terapêutico (como levofloxacino e moxifloxacino) no tratamento da hanseníase resistente a medicamentos no Brasil, a fim de se produzir evidências sobre o tema. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 578/2020. DECISÃO: ampliar o uso da claritromicina para o tratamento de pacientes com hanseníase resistente a medicamentos , condicionada a apresentação de dados de vida real em três anos e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 65, publicada no Diário Oficial da União nº 248, seção 1, página 815, em 29 de dezembro de 2020.

Emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores ao fator VIII refratários ao tratamento de imunotolerância / Emicizumab for the treatment of individuals with hemophilia A and factor VIII inhibitors refractory to the treatment of immunotolerance

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é caracterizada pela deficiência ou anormalidade do fator VIII da coagulação e seu tratamento consiste na reposição do fator deficiente, por meio dos concentrados de fator plasmático ou recombinante, uso de medicamentos adjuvantes e na profilaxia dos sangramentos. Segundo dados de 2015 do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil, o número de pacientes com Hemofilia A era de 9.908 no Brasil. Uma das complicações de grande relevância para as pessoas com hemofilia refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra os fatores VIII infundidos no tratamento. Os concentrados de fator VIII de origem plasmática e recombinante fazem parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de pacientes com Hemofilia A e inibidores. A indução de imunotolerância (ITI), terapia padrão recomendada para pacientes que apresentam inibidores, corresponde a um tratamento de dessensibilização, que consiste na infusão diária ou em dias alternados do concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente, mas aproximadamente 30% falham a ITI e alguns não possuem indicação para ITI por diversas razões. PERGUNTA: Emicizumabe é mais eficaz, seguro ou custo-efetivo para o tratamento profilático de pacientes com diagnóstico de Hemofilia A com inibidores quando comparado as opções já disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O desfecho primário de eficácia foi o número de sangramentos que requerem tratamento com um agente de desvio. Em comparação com o tratamento sem profilaxia (apenas tratamento episódico), o emicizumabe reduziu em 87% o número de sangramentos que requerem tratamento por ano. Também foram observadas reduções estatisticamente significativas nas taxas de sangramento anualizadas dos pacientes em uso de emicizumabe em comparação com os pacientes recebendo tratamento episódico com agentes by-pass para os resultados secundários relacionados ao sangramento. Na avaliação da qualidade de vida, a diferença média ajustada na sub-escala Haem-A-QoL de saúde física entre emicizumabe e nenhuma profilaxia foi de 21,6 pontos (IC95% 7,9 a 35,2, p = 0,003), na semana 25 do tratamento. Essa redução média é maior que a diferença mínima clinicamente significativa (MCID) de 10 pontos, evidenciando benefícios na qualidade de vida dos pacientes tratados com emicizumabe. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os resultados de QALY e número total de sangramentos mostram que o tratamento profilático com HEMCIBRA® (emicizumabe) é mais efetivo (3,7 QALYs adicionais e 272,6 sangramentos evitados) e apresenta menor custo (-R$ 7,8 milhões), sendo dominante em relação aos agentes by-pass em tratamento profilático na análise de lifetime. Já na comparação com agentes de by-pass sob demanda, HEMCIBRA® (emicizumabe) é mais efetivo (3,7 QALYs adicionais e 404,7 sangramentos evitados) e apresenta maior custo (R$ 1,9 milhão), resultando numa razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 532.948/QALY ganho ou R$ 4.841/sangramento evitado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, durante a 81ª reunião realizada nos dias 4 e 5 de setembro de 2019, recomendou pela incorporação do emicizumabe ao SUS para tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores que não atingiram sucesso ao tratamento de indução de imunotolerância. Considerou-se que esse subgrupo sem alternativa terapêutica seria o mais beneficiado com a tecnologia. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 5.855 contribuições, sendo 408 pelo formulário Técnico-científico e 5447 pelo formulário de Experiência e Opinião. Contribuições concordantes com a recomendação preliminar somaram cerca de 5.304 (97,4%). O tema mais citado nas contribuições diz respeito a necessidade de ampliação da recomendação da Conitec (pacientes com hemofilia A e inibidores que não atingiram sucesso ao tratamento de indução de imunotolerância) para todos pacientes com hemofilia A e inibidores, ou pelo menos, que seja também ofertado para os pacientes com acesso venoso prejudicado (maioria crianças). Outros temas envolveram as expectativas de melhora na qualidade de vida, comodidade com redução do número de injeções, maior adesão, maior eficácia e segurança comparado aos agentes by-pass e economia de recursos públicos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 83° reunião ordinária, nos dias 6 e 7 de novembro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores do fator VIII refratários ao tratamento de indução de imunotolerância, no SUS, conforme protocolo a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: Incorporar o emicizumabe para tratamento de indivíduos com hemofilia A e inibidores ao fator VIII refratários ao tratamento de imunotolerância, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 62, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 84, em 28 de novembro de 2019.

Brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de hodgkin cd30+ refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco / Brentuximab vedotine for the treatment of adult patients with refractory or relapsed hodgkin cd30 + lymphoma after autologous stem cell transplantation

CONTEXTO: O linfoma de Hodgkin é um câncer raro que acomete de crianças a idosos, sendo que o tipo clássico (CD30+) corresponde a 95% dos casos. Cerca de 35% dos pacientes não responde ao tratamento inicial com quimioterapia, sendo submetidos à quimioterapia seguida por transplante autólogo de células-tronco. Pacientes com falha ao transplante ou inelegíveis a ele são submetidos a mais linhas de quimioterapia associada ou não a radioterapia e/ou transplante alogênico de células-tronco. O SUS oferece todos esses procedimentos, entretanto, ainda não existe Diretriz Diagnóstica e Terapêutica. O fabricante solicitou a incorporação de brentuximabe para pacientes adultos refratários ou recidivados após o transplante autólogo de células-tronco. TECNOLOGIA: Brentuximabe vedotina (ADCETRIS®). PERGUNTA: Brentuximabe vedotina é eficaz e seguro em pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante resultou na inclusão de um ensaio clínico sem grupo de comparação, o SG035-003. Esse estudo também foi incluído pela nova seleção de estudos, assim como três revisões sistemáticas e cinco estudos de coorte. O estudo SG035-003 mostrou taxa de resposta objetiva (remissão completa e resposta parcial) e global de 75% e 96%, respectivamente, após a mediana de 9 ciclos de tratamento. Em cinco anos, as probabilidades de sobrevida global e livre de progressão foram de 41% e 22%, respectivamente. As principais limitações deste estudo são a não inclusão de grupo de comparação e sua baixa qualidade metodológica. Os estudos adicionais incluídos mostraram, no geral, superioridade de brentuximabe frente aos comparadores. Vale ressaltar que a maioria dos estudos incluiu também pacientes com inelegibilidade ao transplante. A qualidade metodológica desses estudos foi de baixa a moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante conduziu um estudo de custo-utilidade, sob a perspectiva do SUS, considerando o horizonte temporal de 40 anos, que comparou o tratamento com brentuximabe à quimioterapia associada ou não a radioterapia adjuvante (alternativa do SUS). Os resultados de eficácia e segurança foram retirados do estudo SG035-003 e da literatura. Os custos do tratamento foram calculados considerando o preço proposto para a incorporação do brentuximabe de R$11.645,02 por frasco e os valores dos procedimentos fornecidos pelo SUS. O tratamento com brentuximabe não foi considerado custo-efetivo em um limiar superestimado de 3 PIB per capita (razão de custo-efetividade incremental = R$371.574,05). Foi estimado que o valor máximo do procedimento do SUS para tratamento com brentuximabe, mediante benefício ofertado, é de R$2.303,83 (R$756,61 por frasco). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (IO): Considerando o preço do frasco proposto pelo demandante em um tratamento de 16 ciclos e market share de 50%-70%, o IO em 5 anos seria de R$87.274.144,18. Considerando o fornecimento do medicamento também para pacientes com contraindicação ao transplante, o IO seria de R$274.445.977,60. Considerando o preço máximo do procedimento calculado a partir do benefício (R$2.303,83), o IO em 5 anos seria de R$4.260.276,74 para pacientes com falha após transplante, e de R$13.396.080,00 para pacientes refratários ou recidivados após transplante ou inelegíveis a ele. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Nas buscas no horizonte tecnológico foi detectada uma tecnologia para o tratamento de linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco, em estudo clínico de fase 3. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Brentuximabe foi registrado na Anvisa para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin refratários ou recidivados após transplante autólogo de células-tronco ou inelegíveis ao procedimento. E, entretanto, o demandante solicitou a incorporação apenas para pacientes com falha após o transplante. Os estudos incluídos apontam para benefício nesse contexto, mas, as evidências apresentam limitações importantes. No preço proposto, o medicamento não se mostrou custo-efetivo, e análise de preço baseado no valor terapêutico, ou no resultado apresentado, sugere que o custo deve ser reduzido. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 72ª reunião ordinária, no dia 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do brentuximabe vedotina para pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 29 contribuições técnico-científicas e 79 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria (aproximadamente 95%) discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições relataram experiências de respostas clínicas exitosas e perfil de segurança favorável do brentuximabe vedotina. Considerando que a população em questão que apresenta atualmente opções terapêuticas restritas no SUS, a tecnologia sob avaliação foi relatada como sendo empregada na terceira linha de tratamento, tanto no contexto de pacientes com falha após transplante autólogo de células tronco, como em pacientes com alto risco de recaída (esta última não foi a população para qual o presente relatório foi desenvolvido). Além disso, o demandante realizou uma nova proposta de desconto sobre o preço fábrica (40% em 18% de ICMS) do medicamento, e consequentemente a razão de custo-efetividade incremental passou a ser de R$ 312.927,02 por AVAQ e R$ 367.444,24 por AVG, com redução do impacto orçamentário incremental incialmente calculado para R$ 111.407.413,95 em cinco anos (redução de R$ 21.993.518,63). A CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, no dia 06 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do medicamento brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas, conforme protocolo do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 413/2019 para a incorporação brentuximabe vedotina. DECISÃO: Incorporar o brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 34, em 13 de março de 2019.(AU)

Estimulação elétrica do nervo vago na terapia adjuvante de pacientes pediátricos com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia / Electrical stimulation of the vagus nerve in adjuvant therapy of pediatric patients with drug-resistant epilepsy, without indication for resection of epilepsy

CONTEXTO: A epilepsia é uma condição neurológica caracterizada por crises epilépticas recorrentes. A epilepsia resistente a medicamento (do inglês, Drug-Resistant Epilepsy ­ DRE) ocorre quando há persistência de crises epilépticas apesar do uso de dois fármacos anticonvulsivantes de primeira linha, em doses adequadas. O tratamento disponível no SUS inclui fármacos antiepilépticos (FAE) e a cirurgia cerebral que é recomendada pelo PCDT do Ministério da Saúde. A cirurgia pode ser considerada curativa para alguns tipos específicos de crises epilépticas, porém 20 a 30% dos pacientes, não evoluem bem ou não são candidatos à cirurgia. A utilização da terapia de eletroestimulação do nervo vago seria uma opção para estes pacientes. TECNOLOGIA: Estimulação elétrica do nervo vago com dispositivo implantável. PERGUNTA: O uso da terapia de eletroestimulação do nervo vago é eficaz, segura e custo-efetiva no tratamento de pacientes pediátricos com epilepsia resistente a medicamento para diminuição do número de crises quando comparado ao sham do método (estimulação em baixa frequência) ou aos FAE apenas? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Há revisões sistemáticas (RS) com metanálises que avaliaram a terapia de eletroestimulação do nervo vago em população mista (adultos e crianças) e apresentam resultados favoráveis no desfecho de redução de ≥ 50% na frequência de crises epilépticas, principal desfecho avaliado. Entre os resultados das RS, verificou-se que a terapia está relacionada à um risco relativo (RR) de até 1,73 em comparação ao sham do método. No entanto, o ECR que incluiu apenas pacientes menores de 18 anos não verificou diferença estatisticamente significante entre os grupos avaliados (estimulação de alta frequência do nervo vago vs sham do método). O ECR que comparou a terapia de eletroestimulação do nervo vago ao tratamento com FAE, em pacientes menores de 17 anos, apresentou redução de ≥ 50% na frequência de crises em 39,4% dos pacientes do grupo tratado com a terapia e em 24,0% dos pacientes tratados com os FAE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-efetividade e apresentada uma razão de custo efetividade incremental (RCEI) de 84.666,02 em 10 anos e em 20 anos(caso base), uma RCEI de 51.088,55 com a utilização do dispositivo, em adição aos FAE. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise estimou um impacto orçamentário incremental, considerando uma possível redução dos recursos em saúde, de R$ 63.036.945,75. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: De acordo com o exposto, a CONITEC em sua 64ª reunião, no dia 08 de março de 2018, recomendou a incorporação no SUS do gerador de pulso para nervo vago na terapia adjuvante em pacientes pediátricos com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 14 contribuições técnico-científicas e 33 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria concordante com a recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições, na sua totalidade, apontaram os benefícios da tecnologia analisada aos pacientes que apresentam epilepsia resistente aos medicamentos e descreveram pontos positivos e negativos da mesma. Os participantes também descreveram sua experiência negativa com medicamentos e a dieta cetogênica, utilizados no tratamento da epilepsia. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC, na 66ª reunião ordinária em 10 de maio de 2018, deliberaram por recomendar a criação de um procedimento para estimulação elétrica do nervo vago para terapia adjuvante em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia, em Centros e Unidades Habilitados conforme Protocolo de Uso. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 349/2018. A estimulação elétrica do nervo vago também foi avaliada em outro relatório, cuja solicitação foi proveniente da atualização do PCDT de Epilepsia, como terapia adjuvante ao tratamento farmacológico em crianças e adultos com epilepsia focal ou generalizada refratária a pelo menos dois esquemas com medicamentos anticonvulsivantes. DECISÃO: Incorporar o procedimento para estimulação elétrica do nervo vago para terapia adjuvante em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 24 de 11 de setembro de 2018, publicada no DOU de 12/09/2018. A portaria de incorporação contemplou as duas indicações solicitadas.

Lacosamida como terapia aditiva em pacientes com epilepsia focal refratários aos tratamentos prévios com os fármacos antiepilépticos disponíveis no SUS / Lacosamide as additive therapy in patients with focal epilepsy refractory to previous treatments with antiepileptic drugs available in SUS

CONTEXTO: A epilepsia é uma doença cerebral crônica caracterizada pela recorrência de crises epilépticas não provocadas. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde (MS) aproximadamente 30% dos pacientes, tratados adequadamente, continuam a ter crises, sem remissão. O tratamento disponível no SUS inclui os agentes antiepilépticos fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato, lamotrigina, carbamazepina e valproato de sódio. Recentemente foi avaliado e incorporado o levetiracetam. TECNOLOGIA: Lacosamida (Vimpat®). INDICAÇÃO: Terapia aditiva para o tratamento da epilepsia focal em pacientes refratários aos tratamentos prévios já disponíveis pelo Sistema Único de Saúde (SUS). PERGUNTAS: 1) A lacosamida oral como terapia adjuvante é tão segura e eficaz quanto a lamotrigina, topiramato, vigabatrina e gabapentina no tratamento da epilepsia focal em pacientes já submetidos a duas linhas de monoterapia? 2) Qual a efetividade da lacosamida como tratamento adjuvante na epilepsia focal não controlada, em pacientes adultos, em comparação ao uso de esquemas terapêuticos convencionais, quanto à redução da frequência de crises epilépticas, eventos adversos e custos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não existem estudos de comparação direta entre a lacosamida e outro antiepiléptico. As evidências apresentaram comparações indiretas que apontam similaridade de eficácia e segurança entre a lacosamida e os medicamentos antiepilépticos disponíveis no SUS para o tratamento aditivo de pacientes com epilepsia focal, refratários a monoterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentada análise de custo-minimização para o tratamento aditivo da epilepsia focal refratária com lacosamida, porém o custo do tratamento com lacosamida, por paciente, só foi inferior ao custo do tratamento utilizando a vigabatrina. Os demais medicamentos já disponíveis para esta condição apresentam menor custo ao sistema. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação da lacosamida proporcionaria economia ao sistema de saúde apenas se comparado ao tratamento com vigabatrina. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: Em outros países a lacosamida é fornecida para o tratamento da epilepsia focal refratária, em similaridade de condições à carbamazepina, clobazam, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, valproato de sódio ou topiramato, se ocorrer refratariedade ou intolerância ao tratamento em primeira linha. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Há medicamentos em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento da epilepsia focal, com diferentes mecanismos de ação, em estágios avançados de pesquisa clínica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: De acordo com o exposto, a CONITEC em sua 62ª reunião, no dia 7 de dezembro de 2017, recomendou a não incorporação da lacosamida no SUS como terapia aditiva em pacientes com epilepsia focal, refratários aos tratamentos prévios com os fármacos antiepilépticos disponíveis. A matéria será disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 13 contribuições técnico-científicas e 23 contribuições de experiência ou opinião, sendo quase a totalidade discordante da recomendação preliminar da CONITEC. As contribuições técnico-científicas embasaram-se no fato das comparações indiretas se tratarem da melhor qualidade de evidência disponível, sobre a efetividade da lacosamida em resposta à pergunta de pesquisa realizada. As contribuições de experiência e opinião expressaram o desejo dos participantes em agregar mais um medicamento ao tratamento disponibilizado pelo SUS como uma alternativa a mais para os pacientes refratários. A CONITEC entendeu que não houve evidência adicional e/ou argumentação suficientes para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 07/03/2018 deliberaram por não recomendar a lacosamida como terapia aditiva em pacientes com epilepsia focal, refratários aos tratamentos prévios com os fármacos antiepilépticos disponíveis no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 335/2018. DECISÃO FINAL: O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 20, de 27 de abril de 2018, publicada no DOU nº 82 de 30 de abril de 2018, Seção I, tornou pública a decisão de não incorporar a lacosamida como terapia aditiva em pacientes com epilepsia focal refratários aos tratamentos prévios com os fármacos antiepilépticos disponíveis no SUS no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF / Secuquinumabe for or treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to drugs modifying the synthetic or biological course of anti-TNF drugs

CONTEXTO: A artrite psoriásica (AP) é uma artrite inflamatória crônica, autoimune, que acomete entre 0,06 e 0,25% da população. O tratamento envolve medidas não farmacológicas e o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doenças (MMCD) sintéticos e biológicos, segundo o tipo de acometimento predominate (AP periférica ou axial). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINES e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINES (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: SECUQUINUMABE (COSENTYX®). INDICAÇÃO: ARTRITE PSORIÁSICA. PERGUNTA: Secuquinumabe é eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriásica ativa, quando a resposta à terapia prévia com medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD), sintéticos ou biológicos, for inadequada? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos três ensaios clínicos e quatro revisões sistemáticas de comparação direta de secuquinumabe contra placebo e indireta com relação aos demais biológicos disponíveis no SUS. Comparações indiretas demonstraram eficácia equivalente entre secuquinumabe e os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS, porém estes estudos apresentaram baixa qualidade metodológica. Dados dos ensaios clínicos randomizados FUTURE 1 e FUTURE 2 demonstraram que secuquinumabe 150 mg é eficaz em 24 semanas, comparado a placebo, para os desfechos de AP periféricos (ACR20, ACR50, ACR 70, DAS28 e entesite), de pele (PASI75, PASI 90), e para redução da progressão radiográfica. Para pacientes com falha ao anti-TNF, apenas sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo (FUTURE II). Para pacientes com psoríase e artrite psoriásica concomitante, sequinumabe 300 mg foi mais eficaz que placebo e que etanercepte (ERASURE e FIXTURE). Com relação aos resultados de segurança, as taxas de eventos adversos, eventos adversos sérios e descontinuação por eventos adversos foram semelhantes entre os grupos secuquinumabe e placebo até 16 semanas de acompanhamento, porém a ocorrência de infecções ou infestações foi maior entre pacientes que receberam secuquinumabe. Ao final de 104 semanas, 84,5% dos pacientes que utilizaram secuquinumabe relataram pelo menos um evento adverso, sendo a ocorrência de infecções ou infestações os mais comuns. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo minização sugere que secuquinumabe na dose de 150 mg é mais barato em comparação com os medicamentos anti-TNF disponíveis no SUS em todos os cenários propostos. Secuquinumabe 300 mg é mais caro que adalimumabe, etanercepte e golimumabe no primeiro ano de uso e mais caro que golimumabe a partir do segundo ano. Esta análise foi sensível à redução de 10% no preço de aquisição dos medicamentos disponíveis no SUS, favorecendo os medicamentos já incorporados. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário apresentada sugere economia de até R$ 60 milhões de reais com a incorporação de secuquinumabe em cinco anos, o que representa 4% do total gasto com AP. Entretanto, parâmetros estimados no modelo estão inadequados e podem influenciar o resultado final, tais como: baixo índice de troca entre os medicamentos biológicos; constante e elevado market share para o secuquinumabe; taxa de descontinuação sem troca de 0%. Decisão: Incorporar incorporar o secuquinumabe para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos da classe anti-TNF no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 3, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença / Certolizumab pegol for the treatment of psoriatic arthritis in adult patients with inadequate response to disease modifying drugs

CONTEXTO: O tratamento medicamentoso da AP inclui anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), glicocorticoides e medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos e biológicos (medicamentos anti-TNF). Os medicamentos biológicos são indicados em caso de falha ao tratamento prévio com os AINEs e MMCD sintéticos (AP periférica) ou AINEs (AP axial), constituindo a última linha de tratamento da doença. TECNOLOGIA: Certolizumabe pegol (CIMZIA®). INDICAÇÃO: Artrite Psoriásica. PERGUNTA: O uso do certolizumabe pegol é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com AP moderada a grave resistente a MMCD sintéticos quando comparado aos medicamentos adalimumabe, infliximabe, etanercepte e golimumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas oito publicações, sendo duas revisões sistemáticas e seis relatos do ensaio clínico randomizado RAPID-PsA. O estudo RAPID-PsA demonstrou que certolizumabe pegol (CP) foi melhor do que o placebo para os desfechos de eficácia ACR 20, ACR50 e ACR70, HAQ-DI, PASI75, PsARC e fadiga. Não houve diferenças entre certolizumabe pegol e placebo para a segurança. A revisão sistemática com comparação indireta mostrou que CP foi menos eficaz que etanercepte, infliximabe e golimumabe e DEMONSTROU EFICÁCIA SEMELHANTE AO ADALIMUMABE PARA O DESFECHO ACR 20. AVALIAÇÃO econômica: O demandante realizou estudo de custo-minimização, partindo do princípio de que o certolizumabe pegol apresenta eficácia clínica e segurança equivalentes aos comparadores: adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe. Tanto no primeiro ano de tratamento como nos anos subsequentes, o CP terá custo inferior aos medicamentos adalimumabe, infliximabe, etanercepte e golimumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Levando em consideração o custo anual das intervenções e a projeção do número de pacientes por intervenção, a incorporação do CP geraria uma economia acumulada de cerca de 8,8 milhões de reais entre 2018 e 2022. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: SMC/Escócia, CADTH/Canadá, NICE/Reino Unido e PBAC/Austrália incluíram o certolizumabe pegol para o tratamento da AP em seus sistemas de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Alguns medicamentos estão em fase de desenvolvimento clínico para o tratamento da artrite psoriásica (abatacepte, apremilaste, brodalumabe, guselkumabe, ixequizumabe, tofacitinibe e upadacitinibe). Essas novas tecnologias ainda não tiveram seu registro aprovado pela Anvisa para a AP. CONSIDERAÇÕES: Não existem estudos que avaliam o CP com outros medicamentos disponíveis pelo SUS por comparação direta. No RAPID-PsA o CP foi melhor do que o placebo considerando os desfechos de eficácia. A RS de comparação indireta relatou que CP foi menos eficaz que etanercepte, infliximabe e golimumabe e demonstrou eficácia semelhante ao adalimumabe para o desfecho ACR 20. Na comparação indireta do demandante são relatadas apenas a probabilidade de atingir a resposta ACR para cada medicamento, sem apresentar as comparações entre eles. Entretanto, é possível observar que para o certolizumabe pegol resultados para os desfechos ACR 20, 50 e 70 foi menor quando comparado a maioria dos antiTNF. Certolizumabe pegol possui menor custo, portanto, devido a menor eficácia e menor custo do CP em comparação com outros anti-TNF, uma avaliação de custo-efetividade é recomendada. CONFLITO DE INTERESSES: Os autores declaram não possuir conflitos de interesse. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Com base nas evidências cientificas, considerou-se que o certolizumabe pegol tem eficácia inferior em relação aos medicamentos anti-TNF já disponíveis pelo SUS. Assim, a CONITEC em 03/08/2017, recomendou a não incorporação no SUS do Certolizumabe pegol para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave. Consulta pública: Foram recebidas 10 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião, sendo a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentadas novas evidências pelo demandante. Entretanto, não foi possível ter conclusões definitivas sobre a eficácia de CP em comparação com os medicamentos biológicos adalimumabe, etanercepte e infliximabe disponibilizados pelo SUS. Um ensaio clínico randomizado com comparações diretas é importante para minimizar as incertezas das evidências apresentadas. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 07/12/2017, deliberararm por recomendar a não incorporação do certolizumabe para o tratamento da artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a MMCD sintéticos. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 319/2017. DECISÃO: Não incorporar o certolizumabe pegol para o tratamento de artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 7, publicada no DOU nº 18, do dia 25 de janeiro de 2018, seção 1, pág. 123.(AU)

Validez de la sobrevida libre de progresión como desenlace subrogado de la sobrevida global o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo / alidity of progression-free survival as a surrogate outcome of overall survival or quality of life in patients with differentiated, metastatic, unresectable thyroid carcinoma, refractory to treatment with radioactive iodine

ANTECEDENTES: El carcinoma de tiroides representa el 90 % de las neoplasias endocrinas. En EEUU, en el año 2017, se han presentado 56.870 nuevos casos, siendo tres veces más frecuente en mujeres que en hombres, con una mortalidad de 0.5 casos por 100.000 habitantes. En el Perú, en el año 2012, el cáncer de tiroides representó el 3.3 % de las neoplasias malignas, 7 casos por 100,000 habitantes, presentándose el 83.0% de estos en mujeres. El objetivo del presente dictamen metodológico fue evaluar la validez de la sobrevida libre de progresión (SLP) como desenlace subrogado de la sobrevida global (SG) o la calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y revisiones sistemáticas (RS), con o sin metaanálisis (MA) en U.S. National Library of Medicine (PubMed/MEDLINE) y una búsqueda libre en Google Scholar hasta diciembre del 2017. Se propuso como criterios de evaluación los estudios de Buyse et al., 2000, que se basan en valorar la correlación a nivel individual y a nivel de un ECA, y los puntos de corte de la metodología descrita por el Instituto de Calidad y Ciencias de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán Institut für Qualitát und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) de Alemania para determinar la validez de la SLP como un desenlace como subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. RESULTADOS: Tras la búsqueda de la literatura, no se encontraron estudios que permitan evaluar la validez de la SLP como desenlace subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia científica que valide la capacidad predictiva de la SLP sobre SG o de calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. En consecuencia, no es posible establecer que la SLP sea un desenlace s Abrogado de la SG o calidad de vida en estos pacientes.(AU)

Validez de la tasa de respuesta objetiva como desenlace subrogado de la sobrevida global o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo / Validity of the objective response rate as a surrogate outcome of overall survival or quality of life in patients with differentiated, metastatic, unresectable thyroid carcinoma, refractory to radioactive iodine treatment

ANTECEDENTES: El carcinoma de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente, llegando a representar aproximadamente el 90 % de ellas. Sólo en EEUU, en el año 2017 se han presentado 56,870 nuevos casos, siendo tres veces más frecuente en mujeres (21 vs 7 casos por 100,000 habitantes), y con una mortalidad de 2,010 casos (0.5 casos por 100,000 habitantes). En el Perú, en el año 2012, el cáncer de tiroides representó el 3,3 % de las neoplasias malignas, presentando una incidencia estandarizada de 7,0 casos por 100,000 habitantes, presentándose el 83,0 % en mujeres. El objetivo del presente dictamen metodológico fue evaluar la validez de la tasa de respuesta objetiva (TRO) como desenlace subrogado de la sobrevida global (SG) o la calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado. metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y revisiones sistemáticas (RS), con o sin metaanálisis (MA) en U.S. National Library of Medicine (PubMed/MEDLINE) y una búsqueda libre en Google Scholar hasta diciembre del 2017. Se propuso como criterios de evaluación los estudios de Buyse et al., 2000, que se basan en valorar la correlación a nivel individual y a nivel de un ECA, y los puntos de corte de la metodología descrita por el Instituto de Calidad y Ciencias de la Salud (IQWiG, por sus siglas en aleman Institut für Qualitát und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) de Alemania para determinar la validez de la TRO como un desenlace como subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. RESULTADOS: Tras la búsqueda de la literatura, no se encontró evidencia que permita evaluar la validez de la TRO como desenlace subrogado de la SG o calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico. irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia científica que permita validar la TRO sobre SG, o de calidad de vida en pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. En consecuencia, no es posible establecer que la TRO sea un desenlace subrogado de SG o calidad vida en estos pacientes.(AU)

Eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de v pe leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a Imatinib y a Dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2 / Efficacy and safety of nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia with resistance or intolerance to Imatinib and Dasatinib, without mutation T315I and ECOG 0-2

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nilotinib para el manejo de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a imatinib y a dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. Aspectos Generales: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa, que se caracteriza por la proliferación de granulocitos en sangre y medula ósea. Más del 90% de los casos se debe a la traslocación recíproca de los cromosomas 9 y 22 [t (9; 22)] debido a la mutación del cromosoma Filadelfia (Ph+). Esta traslocación genera la fusión de una región del gen BCR del cromosoma 22 en la banda q11 y del gen ABL1 localizado en el cromosoma 9 en la banda q34. El producto de la fusión BDR-ABL1 es una proteína activa llamada tirosina quinasa. Esta proteína lleva a una proliferación celular incontrolada. Las personas con leucemia mieloide crónica, sin la mutación Filadelfia, tienen otros mecanismos de traslocación, pero resultan en la misma fusión de genes y la codificación de la proteína tirosina quinasa. Tecnologia Sanitaria de Interés: El nilotinib (Tasigna®, Novartis; C28H22F3N70), es un inhibidor de tirosina quinasa, derivado del imatinib. El nilotinib se une y estabiliza la conformación inactiva del dominio quinasa de la proteína Abl. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes/intolerantes a imatinib y dasatinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib/dasatinib. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de la LMC-FC, en pacientes resistentes y/o intolerantes a imatinib y dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2. Fueron incluidos un total de 6 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 ensayo clínico y 3 ensayos observacionales). A pesar que la evidencia es de baja calidad dado que no existen estudios clínicos aleatorizados fase III del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de LCM, los ECAs fase II y estudios observacionales encontrados muestran que nilotinib podría ser una alternativa eficaz como tercera línea. Además, existe plausibilidad biológica, pues los patrones de resistencia y de efectos adversos son diferentes para nilotinib, dasatinib e imatinib, excepto por la mutación T315I. Nilotinib puede ser considerado como una adecuada alternativa para el a' tratamiento de tercera línea, luego de haber recibido tratamiento con dos inhibidores de tirosina quinasa y haber mostrado resistencia o intolerancia a estos, aunque la respuesta podría no ser duradera. Ello teniendo en cuenta, además, que actualmente no se cuenta con más alternativas de tratamiento, pues los inhibidores de tirosina quinasa indicados para tratamiento de tercera línea no se encuentran en el mercado, y el trasplante no está indicado para todos los casos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de nilotinib como alternativa de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a imatinib y dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. El periodo de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de rifaximina alfa en pacientes con encefalopatia hepatica refractaria al uso de lactulosa / Efficacy and safety of rifaximin alfa in patients with hepatic encephalopathy refractory to the use of lactulose

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación del uso del petitorio de Rifaximina alfa en pacientes con encefalopatia hepática refractaria al uso de lactulosa. Aspectos Generales: Se estima que aproximadamente 5.5 millones de personas en los Estados Unidos sufren de cirrosis hepática, una causa de movilidad y mortalidad tanto en este país como en el mundo. La encefalopatia hepática o encefalopatía portosistemica constituye una complicación de la cirrosis hepática y falla de la función neuropsiquiátrica asociada con falla en la función hepática. A pesar que la condición es frecuentemente diagnosticada aún no existe un claro entendimiento de la patogénesis. Sin embargo, se estipula que se puede deber a un incremiento en las concentraciones de amoniaco en vista que el higado ya no es capaz de eliminar las toxinas de la sangre causando así toxicidad en el cerebro. Puede presentarse como episodios agudos o crónicamente a largo plazo. Tecnología Sanitaria de Interés: La Rifaximina alfa es un agente antimicrobiano con un amplio espectro de acción sobre Bacterias Gram-positivas y Gram- negativas, tanto aerobias como anaerobais. La característica de Rifaximina alfa es su forma polimorfa alfa y su escasa absorción en el tracto gastrointestinal (inferior a 1%), lo cual favorece la concentración del fármaco en el intestino y sobre todo, en las heces en forma activa. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Rifaximina alfa para el tratamiento de pacientes con encefalopatía hepática con resistencia (falla) al tratamiento estándar con lactulosa. La búsqueda se inicio revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras com la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriomente se buscaron Guías de Práctica Clínica a través de los metabuscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline), The National Guuideline of Clearinghouse, y Health Systems Evidence. Finalmente. se realizó una búsqueda dentro de la información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible que sustenta la eficacia y seguridad de Rifaximina alfa para el tratamiento de pacientes con encefalopatia hgepática refractarios al tratamiento estándar con lactulosa. CONCLUSIONES: A la fecha, no se ha evaluado la eficacia y seguridad de Rifazimina alfa como monoterapia ni en pacientes refractarios a lactulosa, por lo que la evidencia encontrada responde la pregunta PICO de manera indirecta. Actualmente no existe alternativa de tratamiento a lactulosa en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, por lo que es necesario contar con una alternativa de tratamiento para así evitar el deterioro de la calidad de vida del paciente, dadas las limitaciones en las funciones cognitiva y psicomotriz a la que la enfermedad conlleva. El Instituto de Evaluacioón de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de Rifaximina alfa en pacientes con encefalopatía hepática refractaria al uso de lactulosa. El presente Dicatamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de su fecha de publicación.

Eficacia y seguridad de sorafenib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo / Efficacy and safety of sorafenib in the treatment of patients with differentiated, metastatic, unresectable thyroid carcinoma refractory to treatment with radioactive iodine

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso e la seguridad y eficacia de sorafenib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma de tiroides, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo detnro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contempla en el petitorio de medicamentos.Generalidades: El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrin más frecuente, representando más del 90% de todas las neoplasias endocrinas. Se estima que a nível mundial la incidencia de cáncer de tiroides es mayor en los países desarrollados que en los países en desarrrollo, específicamente 11.1 casos por cada 100 000 habitantes y 4.7 casos por cada 100 000 habitantes, respectivamente. Sin embargo, la mortalidad por cáncer de tiroides es menos en los países desarrollados que en los países en desarrollo, específicamente 0.4 muertes por cada 100 000 habitantes y en 0.7 muertes por cada 100 000 habitantes, respectivamente. Tecnología Sanitaria de Interés: Sorafenib: Sorafenib es un compuesto sintético, inhibidor de quinasas múltiple con capacidad de inhibir tanto los VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 y el receptor beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, así como la expresión de los genes RET (incluyendo la translocación RET/PTC), RAF (incluyendo la mutación BRAFV600E, C-RAF y B-RAF), c-kit y Flt-3 (25,26).Desde el punto de vista farmacológico, sorafenib alcanza concentraciones séricas máximas a las 2.5-12-5 horas post administración oral, pero se asocia con una biodisponibilidad del 38%-49% que disminuye significativamente con la ingesta de grasas. METOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: La presente evaluación de tecnología fue preparada y revisada por el equipo técnico del IETSI. Las siguientes fuentes ha sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación. American Thyroid Association (ATA) de los Estados Unidos, British Thyroid Association (ETA) del Reino Unido, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Helath (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literatura (CINAHL), Embase, European Society of Medical Oncology (ESMO) de Europa, European Thyroid Association (ETA) de Europa, Institute for Health Technology Assessment Ludwing Boltzmann Gelsellschaft (LBIHTA) de Austria, Medline/Pubmed, National Guideline Clearinghouse (NGC) de los Estados Unidos, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Scopus, Scopus, Scottihs Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database)Web of Science. RESULTADOS: Luego de revisar un total de 853 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 166 referencias relevantes para nuestra pregunta PICO de interés, de los cuales sólo 21 referencias fueron finalmente selecionadas para nuestro análisis, toda vez que constituían referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo tres guias de práctica clínica, tres meta-análisis, una evaluación de tecnología y 14 referencias todas procedentes de un ensayo clínico de fase III. CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencia que sustente de maera consistente un beneficio neto de sorafenib como alternativa de tratamiento más eficaz, segura en el manejo de pacientes con diagnóstico carcinoma de tiroides, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. La evidencia disponible, sugiere que sorafenit tiene una ventaja relativa sobre el placebo solo en términos de desenlaces intermedios como la sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta parcial, pero no se tiene evidencia que éstas se traduzcan en un beneficio en cuanto a desenlaces clínicos finales de alta relevancia desde la perspectiva del paciente, como la sobrevida global y la calidad de vida; es más, existe evidencia consistente que sorafenib conctituye un riesgo mayor eventos adversos serios y evidencia que sugiere que este medicamento puede incrementar el riesgo muerte por cualquier causa durante el lapso de seguridad del tratamiento. El hecho que la evidencia al momento existente establece que las ganancias atribuibles al sorafenib se da solo en desenlaces clínicos intermedios de relativo significado clínico desde la perspectiva del paciente (como la sobrevida livre de progresión y tasa de respuesta), que no se traducen en otros desenlaces de alta relevancia para el paciente (como la sobrevida global y la calidad de vida), y que ocurre a costa de un mayor riesgo (con evidencia bastante consistente incluso proveniente de meta-análisis) de muerte por culquier causa y de eventos adversos serios, limita seriamente la posibilidad de recomendar el uso de este medicamento algún beneficio neto para estos pacientes.El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de sorafenib en Pacientes adultos con carcinoma de tiroides diferenciado, metastásico, irresecable, refractario a tratamiento con yodo radioactivo.

Seguridad y eficacia de paricalcitol en comparación a otros medicamentos en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal estadío 5 en tratamiento sustitutivo con hemodiálisis o diálisis peritoneal y resistentes a calcitriol / Safety and efficacy of paricalcitol compared to other drugs in the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with stage 5 renal disease undergoing replacement therapy with hemodialysis or peritoneal dialysis and resistant to calcitriol

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento paricalcitol endovenoso (e.v) y oral, respecto a su uso en pacientes con hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica (ERC) estadío 5 en tratamiento sustitutivo con hemodiálisis o diálisis peritoneal, y resistentes al tratamiento con calcitriol. Aspcetos Generales: El tratamiento del hiprparatiroidismo secundario (HPTs) en la enfermedad rnal crónica se base en el entendimiento de la patogénesis y la clínica de esta condición, y del reconocimiento que la homeostasis aormal del calcio y del fosforo puede incrementar la morbimortalidad. La insuficiencia renal se acompña de una disminución de la absorción del calcio de la excreción de fosfatos. Tecnología Sanitaria de Interés: Paracicalcitol: La reducción de la conversión de la vitamina D a su principal metabolito activo (1,25-hidroxivitamina D) en la Insuficiencia renal conduce a una reducción de la activación del receptor de la vitamina D (VDR), lo cual remueve la supresión inibitoria de la liberación de la hormona paratiroidea (PTH); el incremento sérico de PTH reduce la excreción de calcio e incrementa la resorción del hueso. Paricalcitol es un análogo sintético d ela vitamina D el cual se une y activa al VDR en el riñon, en la glándula paratiroidea, en el intestino y en el hueso; reduciendo así los niveles de PTH y mejorando la momeostasis del calcio y fosforo. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con recpecto a la eficacia y seguridad de paricalcitol e.v. y oral para el tratamiento de HPTs en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis o en diálisis peritoneal, y con resistencia al tratamiento con calcitriol, en las bases de datos de OVID MEDLINE y TRIPDATABASE. También se hizo una búsqueda adicional en la página de registro de ensayos clínicos www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos en desarrollo o que se hayan realizado y no estén publicados. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for helath and Care Excellence (NICE) y The National Guideline of Clearinghouse. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de paricalcitol como tratamiento de pacientes con HPTs en hemodiálisis y resistentes al tratamiento con calcitriol. Se presenta la evidencia disponible en guías de práctica clínica, ensayos clínicos no aleatorizados y un estudio registrado en www.clinicalstrials.gov. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria no se ha encontrado evidencia que muestre ue el paricaclcitorl ofrezca benefícios para los pacientes en hemodiálisis y resistentes al tratamiento con calcitriol en términos de desenlaces clínicamente relevantes para el paciente establecidos en la pregunta PICO, como la mortalidad, la calidad de vida, hospitalizaciones, eventos cardiovasculares y fracturas. Sin embargo, se ha identificado evidencia aunque proveniente de escasos estudios y de baja calidad, que muestra que paricalcitol puede tener un efecto en reducir los niveles séricos de PTH. Los pacientes de interés en en esta evaluaciónya han sido manejados con calcitriol usando dosis máximas tolerables y por un tiempo determinado, no logrando controlar los niveles bioquímicos de PTH. La situación de no mantener los níveles de PTH dentro de rangos recomendados indicaria persistencia de un recambio óseo anormal asociado a la enfermedad de osteodistrofia renal, por lo que requieren ser manejados con otras opciones terapéuticas disponibles. El Instituto de Evaluación de Tecnoglogías en Salud e Investigación_IETSI, aprueba temporalmente el uso de paricalcitol endovenoso y oral para el tratamiento del HPTs en pacientes en hemodiálisis o en diálisis peritonral y resistentes al tratamiento con calcitriol. Dado que la evidencia que respalda este uso de paricalcitol es aún limitada, se establece que el efecto de paricalcitol se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido paricalcitol por el lapso de un año para determinar el impacto de su uso en varios desenlaces inclyendo los intermedios como los clínicos. Esta inforamción será tomada en cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Eficácia e segurança de rituximabe no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico / Efficacy and safety of rituximab for the treatment of systemic lupus erythematosus / Eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico

INDICAÇÃO: Uso off label no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) refratário. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico cujo alvo molecular é o antígeno CD20 dos linfócitos B. PERGUNTA: O uso off label de rituximabe é eficaz e seguro no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico refratário? BUSCA E QUALIDADE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Incluíram-se revisões sistemáticas (RS) com metanálises e ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram a eficácia e segurança do rituximabe no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Foi realizada, também, busca por avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (REBRATS). A qualidade das RS foi avaliada segundo o sistema GRADE, e os ECR pelo GRADE modificado. RESUMOS DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: : Foram selecionados três ECR e três RS com metanálise, cuja qualidade variou de muito baixa a moderada. A maioria dos estudos não mostrou eficácia significativamente superior do rituximabe na redução dos índices de atividade da doença de pacientes lúpicos, quando comparado ao tratamento padrão (glicocorticoide, hidroxicloroquina e imunossupressor), embora tenha sido evidenciada melhora dos marcadores sorológicos de atividade da doença (maioria das comparações com p-valor>0,05, desfavorecendo o uso do rituximabe). Não foram observados eventos adversos inesperados, graves e não graves, quando comparado ao tratamento padrão. Não foi recuperada nenhuma ATS nos sites da REBRATS e das principais agências internacionais. RECOMENDAÇÕES: Considerando a indicação de uso off label, a qualidade da evidência e os resultados dos estudos disponíveis até o momento, bem como o elevado custo de tratamento com rituximabe, não é recomendado o seu uso no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Todavia, faz-se necessária a realização de mais estudos controlados randomizados para uma avaliação mais precisa.(AU)

INDICATION: Refractory systemic lupus treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Rituximab targets a specific protein known as CD20 on the surface of Bcells resulting in cell death. : Is the use of rituximabe as adjuvant treatment effective and safe for patients with refractory systemic lupus? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched the Medline (via Pubmed), The Cochrane Library (via Bireme), Lilacs and the Centre for Reviews Dissemination (CRD). Systematic Reviews (SR) and Randomized Controlled Trials (RCT) of clinical trials comparing the use of rituximabe plus standard treatment with standard treatment at refractory systemic lupus treatment were included. The quality of evidence and strength of recommendation were assessed using the GRADE system and its variance. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Three SR with metanalysis and three RCT were included whose quality ranged from very low to moderate quality. Most of them showed no significantly superior efficacy to decrease the disease activity index of rituximabe in systemic lupus treatment when compared to standard treatments, despite the significant improved in serological markers of disease activity index (most of them with p value >0.05, against rituximab utilization). Unexpected adverse events, severe and non-severe, were not observed when compared to standard treatment. RECOMMENDATIons: The strength of recommendation is strong against rituximabe for systemic lupus treatment, considering the quality of the evidence and the higher cost of treatment compared to standard treatment. However, more randomized controlled trials are needed to evaluate its effectiveness with higher precision.(AU)

INDICACIÓN: El tratamiento de lupus eritematoso sistémico. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana molecular es el antígeno CD20 de los linfocitos B. PREGUNTA: ¿Rituximab es eficaz y seguro para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), The Cochrane Library, Tripdatabase y en LILACS. Se incluyeron las revisiones sistemáticas (RS) con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorios (ECA) que evaluaron la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se seleccionaron tres ECA y tres RS con metaanálisis, cuya calidad varió de muy baja a moderada. La mayoría de los estudios no mostraron eficacia en la reducción de los índices de actividad de la enfermedad significativamente mayor de rituximab en el tratamiento de pacientes con lupus en comparación con el tratamiento estándar (glicocorticoides, hidroxicloroquina e inmunosupresor), aunque era evidente mejora en los marcadores séricos de actividad de la enfermedad (la mayoría de las comparaciones con los valores de p>0.05, que perjudican el uso de rituximab). Se observaron acontecimientos adversos inesperados, graves y no graves, en comparación con el tratamiento estándar. No se recuperó estudios ATS en los sitios REBRATS y agencias internacionales clave. RECOMENDACIONES: Teniendo en cuenta el uso de la indicación off-label , la calidad de las pruebas y los resultados de los estudios disponibles hasta la fecha, así como el alto coste del tratamiento con rituximab, no se recomienda para su uso en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico . Sin embargo, es necesario realizar más ensayos controlados aleatorios para una evaluación más precisa.(AU)

Cloridrato de cinacalcete e paricalcitol para pacientes com hiperparatireoidismo secundário (HPTS) à doença renal crônica / Cinacalcet hydrochloride and paricalcitol for patients with secondary hyperparathyroidism (HPTS) to chronic kidney disease

CONTEXTO: O hiperparatireoidismo secundário (HPTS) à doença crônica renal é caracterizado por elevados níveis séricos do paratormônio (PTH), hiperplasia das glândulas paratireóides e uma doença óssea de alto remanejamento. O nível de PTH considerado adequado está situado entre 150 a 300 pg/ml. Segundo o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), em 2013, em torno de 100.397 pacientes estavam em tratamento por diálise no Brasil. Dados de 2014 da SBN apontam que em torno de 13% dos pacientes em diálise apresentam HPTS moderado (PTH de 500 a 800 pg/ml), 9% HPTS grave (PTH de 801 a 1.500 pg/ml), e 4% HPTS muito grave (PTH acima de 1.500 pg/ml). Para a redução dos níveis do PTH, estão disponíveis no mercado brasileiro três classes de medicamentos: ativadores não seletivos do VDR (calcitriol e alfacalcidol), ativadores seletivos de VDR (paricalcitol) e calcimiméticos (cinacalcete). Dentre os medicamentos supracitados, o SUS disponibiliza calcitriol oral e intravenoso e alfacalcidol oral. Em relação ao paricalcitol, a solicitação de incorporação no SUS está voltada aos pacientes com PTH igual ou superior a 500 pg/ml. Para o cinacalcete, a população alvo para incorporação são pacientes com níveis de PTH acima de 800 pg/ml. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para o medicamento paricalcitol foram avaliados 3 estudos observacionais, um estudo clínico e uma revisão sistemática. Como conclusão, os estudos apresentaram resultados positivos na redução dos níveis de PTH e de hipercalcemia. Sobre o cinacalcete, foram avaliadas 2 metanálises e um estudo observacional. Os resultados desses estudos apontaram que seu uso resultou em pouco ou nenhum efeito na mortalidade por todas causas, efeitos imprecisos em mortalidade por causa cardiovascular, prevenção de paratireoidectomia (PTx) cirúrgica e de hipercalcemia e aumento na ocorrência de hipocalcemia, náusea e vômito. Em relação aos parâmetros bioquímicos, cinacalcete diminuiu os níveis de PTH e de cálcio, mas apresentou pouco ou nenhum efeito nos níveis de fósforo. CONSULTA PÚBLICA: Foi recebido um total de 392 contribuições, sendo 253 contribuições provenientes do formulário específico para pacientes e 139 do formulário geral. Os principais efeitos positivos destacados referentes às tecnologias foram: redução/controle do PTH, redução das dores ósseas e musculares, melhora da mobilidade, melhora da qualidade vida de um modo geral e do avanço da doença e redução de necessidade de realização da cirurgia da paratireoide (PTx). Como efeitos negativos, foram elencados hipocalcemia e distúrbios gastrointestinais como azia, enjoo, diarreia, vômito, porém, quanto a esses últimos, há melhora após mudança de horário do uso do medicamento. DISCUSSÃO: Embora os parâmetros bioquímicos sejam marcadores substitutos das complicações decorrentes do HPTS e distúrbio mineral ósseo associado, o tratamento de pacientes com HPTS ainda está centrado no controle desses parâmetros. Nesse contexto, um grupo delimitado de pacientes com HPTS, em diálise e refratários ao tratamento padrão pode se beneficiar com o uso do medicamento paricalcitol para controlar os níveis de PTH com menor efeito hipercalcêmico e com o uso do medicamento cinacalcete para reduzir os níveis de PTH e de cálcio. Na discussão, foi reforçado que para esse grupo de pacientes mais graves, os medicamentos propostos são as únicas alternativas, principalmente para aqueles em que o cálcio está alto, condições essas que justificam as incorporações em discussão. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Na 38ª reunião do plenário da CONITEC realizada em 05 de agosto de 2015, os membros deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação dos medicamentos a seguir, condicionada à redução de preços: paricalcitol para o tratamento de pacientes com hiperparatireoidismo secundário à doença renal crônica, submetidos à diálise e com nível de PTH igual ou superior a 500 pg/ml; e - cloridrato de cinacalcete para o tratamento de pacientes com hiperparatireoidismo secundário à doença renal crônica, submetidos à diálise e com nível de PTH acima de 800 pg/ml. Foi assinado o Registro de Deliberação n˚136/2015. DECISÃO: Incorporar cloridrato de cinacalcete e paricalcitol para pacientes com hiperparatireoidismo secundário (HPTS) à doença renal crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Portaria nº 48 publicada no DOU nº 187, pág. 71, de 30/09/2015.

Efectividad y seguridad de sorafenib en pacientes con cáncer renal de células claras, metastásico, sin respuesta a inhibidores de tirosin-quinasa o citoquinas (interleuquina o interferón), riesgo bajo-intermedio / Effectiveness and safety of sorafenib in patients with clear-cell, metastatic renal cancer without response to tyrosine kinase inhibitors or cytokines (interleukin or interferon), low-intermediate risk

Introducción: en el mundo, en relación con la frecuencia de todos de cánceres de cualquier localización, el cáncer renal se encuentra dentro de los diez más frecuentes en hombres y el catorceavo en mujeres (1). Existen varias opciones terapéuticas de segunda línea en aquellos pacientes con cáncer renal avanzado o metastásico, sin respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa o citoquinas, que pueden incluir medicamentos como: Inhibidores de mTOR (Temsirolimus, everolimus), inhibidores de tirosinquinasa (Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib), y otros inhibidores de la angiogénesis como bevacizumab. Dadas las opciones planteadas se hace necesario conocer la efectividad y la seguridad de estas intervenciones. Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de sorafenib como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización ordinaria para el año 2015. Metodología: la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: Efectividad existe mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de sorafenib comparado con placebo, con un HR 0,44 (IC 95 % 0,35-0,55; I2 11%) mediante comparación indirecta; se reportó mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de sunitinib comparado con sorafenib, con un HR 1,63 (IC 95% 1,09- 2,45); mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de axitinib comparado con sorafenib, con un HR 0,67 (IC 95% 0,54- 0,81). Seguridad: mediante comparación indirecta, reportó que el axitinib disminuye del 45% del abandono de terapia secundaria a eventos adversos cuando se compara con sorafenib (IC 95% 0,24-0,84). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los desenlaces de: abandono de terapia y diarrea. Para el desenlace de fatiga se presenta un incremento del riesgo con axitinib comparado con sorafenib, RR 2,30 (IC 95% 1,34-4,10). Sorafenib incrementa el riesgo de reacción cutánea mano-pie comparado con axitinib, RR 0,31 (IC 95% 0,17-0,52), así como, incremento del riesgo de rash, RR 0,10 (IC 95% 0,02-0,41) en la misma comparación. El axitinib incrementa el riesgo de estomatitis RR 8,1 (IC 95% 1,1->100). Conclusiones: efectividad: Sorafenib presenta mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión cuando se compara con placebo. Al comparar de manera indirecta sorafenib con otros agentes como axitinib y sunitinib, se reportó mejoría de la supervivencia libre de progresión significativa clínicamente a favor de axitinib y sunitinib. No se reportaron desenlaces de efectividad clínicamente significativos con otros agentes como: pazopanib, everolimus, temsirolimus. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de inclusión y que comparara sorafenib con bevacizumab, ni evidencia que reporte los desenlaces de supervivencia global y calidad de vida. Seguridad: En relación con la seguridad del tratamiento de segunda línea con sorafenib se evidencia de manera general un aumento del riesgo de presentar eventos adversos grado III/IV. Al evaluar el desenlace de abandono de terapia secundaria a eventos adversos se evidencia que sorafenib aumentó el riesgo, comparado con axitinib. Para el desenlace de reacción cutánea mano-pie el uso de sorafenib presenta aumento del riesgo comparado con placebo, pazopanib, axitinib y everolimus. Sorafenib reporta aumento de riesgo de presentar rash comparado con axitinib, así como, de diarrea cuando se compara con placebo. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de elegibilidad y que comparara sorafenib con bevacizumab.(AU)

Infliximabe para o tratamento da retocolite ulcerativa grave refratária a corticoides e ciclosporina / Infliximab for the treatment of severe ulcerative colitis refractory to corticosteroids and cyclosporine

A DOENÇA: A Retocolite Ulcerativa (RCU) é uma doença inflamatória intestinal, incurável e de etiologia desconhecida. A interação entre predisposição genética e fatores ambientais desencadeia um processo inflamatório crônico intestinal a partir de uma resposta imunológica descontrolada. Na maioria dos casos o início da doença ocorre na vida adulta, entre 20 e 40 anos, e persiste por toda a vida. Apesar de a mortalidade de pacientes com RCU não ser maior que a da população em geral, essa condição acarreta uma severa redução da qualidade de vida e capacidade laborativa dos pacientes. TRATAMENTO: O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Retocolite Ulcerativa, atualmente em revisão, preconiza que o tratamento ocorra na fase aguda e para manter a remissão. Compreende aminossalicilatos orais e por via retal, corticóides e imunossupressores. Pacientes graves ou refratários a terapia oral devem ser hospitalizados para administração de corticoides por via intravenosa. Os que não apresentarem melhora em poucos dias devem ser considerados para colectomia de urgência ou ciclosporina intravenosa. O objetivo do tratamento é a remissão dos sintomas e prevenção de recorrências por pelo menos 6 meses. A TECNOLOGIA: Infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga com alta afinidade ao fator de necrose tumoral (TNF)- α, neutralizando assim sua atividade. É indicado na literatura para retocolite ulcerativa ativa moderada a severa em pacientes que tem respondido inadequadamente a terapia convencional, incluindo corticosteroides e 6-mercaptopurina ou azatioprina, ou que são intolerantes ou tem contraindicações médicas às tais terapias. Com relação à retocolite ulcerativa, Infliximabe é indicado para redução dos sinais e sintomas, indução e manutenção da remissão clínica, indução da cicatrização da mucosa, melhora na qualidade de vida, redução ou descontinuação do uso de corticosteroides e redução da hospitalização relacionada à colite ou retocolite ulcerativa em pacientes com colite ou retocolite ulcerativa ativa com resposta inadequada aos tratamentos convencionais EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca por evidências científicas teve como foco a identificação de estudos que utilizaram Infliximabe para o tratamento da Retocolite Ulcerativa, a fim de comparar a eficácia entre 1 e 3 doses. A busca foi realizada em agosto de 2013. Foram priorizados, dentre todos os artigos publicados até a data da busca: 1) ensaios clínicos randomizados, meta-análises e revisões sistemáticas, 2) nas línguas portuguesa, inglesa ou espanhola, 3) que avaliaram RCU moderada a grave refratária a corticoide e 4) com desfechos clínicos de colectomia, resposta clínica e/ou remissão. Entretanto, não foram identificados estudos de comparação direta entre doses com esses parâmetros. Dessa forma, os estudos primários foram analisados de forma individual. As meta-análises e revisões sistemáticas foram utilizadas para a identificação dos estudos de melhor desenho metodológico. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A melhor evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do Infliximabe para o tratamento da Retocolite Ulcerativa Grave não inclui estudo comparativo entre doses, somente um estudo placebo controle com a administração de 3 doses. Observações de resultados terapêuticos apontaram leve superioridade dos efeitos clínicos com o uso de mais de uma dose. Entretanto, esse incremento foi acompanhado por uma maior incidência de eventos adversos graves, chegando a 25% com 3 doses de Infliximabe e com piora da RCU. ]. Reitera-se que a dispensação do Infliximabe, se incorporado, deveria ocorrer apenas na falha a Ciclosporina, diante do impacto orçamentário apresentado e da falta de evidência científica que comprove sua superioridade. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 24ª reunião do plenário dos dias 09 e 10/04/2014 apreciaram a proposta de incorporação do Infliximabe para o tratamento da retocolite ulcerativa grave refratária a corticoides e ciclosporina e decidiram, por unanimidade, não recomendar a incorporação do medicamento. DECISÃO: PORTARIA Nº 26, de 4 de julho de 2014 - Torna pública a decisão de não incorporar o infliximabe para retocolite ulcerativa grave no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.